熬夜伤身阿司匹林能逆转！哈佛最新研究，减轻睡眠不足导致的炎症

有钱人

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天气越来越冷，又到了“早上不想起，晚上不想睡”的季节！结束了一天的忙碌工作，躺在温暖的被窝里，拿起手机刷起来的那一刻，时间才真正的属于自己。等到缓过神来，“早睡计划”又又又泡汤了......
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中国人的最新调查显示，我国居民整体睡眠质量欠佳，有59%的人存在失眠症状，另有28%的人群夜间睡眠时长甚至不足6小时。睡眠不足，比如睡眠时间短或失眠症状，已成为当代人的一大通病，折磨着中国超3亿人口。
睡眠不足可谓是健康的“慢性杀手”，会增加免疫病理学相关的多种疾病风险，包括心血管代谢、神经退行性、自身免疫病以及部分癌症。
+ u, V1 I" |- m. y6 I8 R+ r6 A先前开展的研究表明，当参与者的睡眠被限制或完全剥夺之后，能观察到核因子κB（NF-κB）信号通路被激活，表现为外周血液循环中白细胞介素-6（IL-6）水平增加、单核细胞IL-6表达增加，以及血液中C反应蛋白（CRP）水平增加。
9 `/ e  _3 M4 i1 d- p* R- J* f4 q; F简言之，炎症是睡眠不足导致上述慢性疾病的潜在机制之一；而反过来说，想要缓解睡眠不足带来的负面健康后果，一个可行的办法就是：从改善炎症入手。
提及抗炎，就不得不请出咱们的老朋友——阿司匹林（Aspirin）了！
/ k4 q5 V' u/ J: ?  }近日，来自哈佛医学院的研究团队发现，低剂量的“百年神药”（约75-125mg/天）能够减轻睡眠不足带来的炎症反应，包括减少IL-6的表达，降低血清CRP水平，并抑制环氧合酶COX-1/COX-2双阳性细胞的数量等。没想到，阿司匹林还成了夜猫子的“救星”？

# k' r- m5 _3 V& R! D+ [1 |“百年神药”阿司匹林
睡眠不足时的炎症克星
0 J, E$ n* i* P一切还要从1897年说起，自德国化学家费利克斯·霍夫曼首次制备成阿司匹林以来，至今已有百余年的历史。
# c0 B" X5 |: B6 l- M阿司匹林，又称乙酰水杨酸（ASA），作为首个被发现的非甾体类抗炎药，ASA可谓是当今世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药物。数据显示，全球每年消耗的阿司匹林约5万吨，合药片1200-5000亿片，甚至在临床上被称为“万能药”。
3 R  k3 n3 e8 b3 h8 m8 Y& @近年来，越来越多的研究发现了阿司匹林的新临床用途，比如治疗痛风、弥散性血管内凝血、代谢性肥胖、糖尿病及其周围神经病变、腹泻、脂肪肝等等。（详情可见：阿司匹林再添新用！JAMA最新：仅低剂量服用，能使肝脏脂肪减少10.2%、糖尿病风险降15%！）
5 _) _; @1 Z! P; n2 D从机制上来看，低剂量ASA已被证明能够从多途径产生抗炎效果，包括抑制COX-1/COX-2酶的COX途径、以减少促炎细胞因子反应为核心的NF-κB途径，以及调节特异性促炎症消退介质（SPM）产生的炎症解决途径。
4 }* m, K1 I( o) W' X: n, P: C& l既然低剂量ASA能够从多途径实现抗炎，那么“万能药”是否也能改善睡眠不足带来的各种炎症反应呢？
# q+ w, g" w/ {" ?* c; V: Y
( F$ q- b; E( m0 F" L7 S- j3 p连续5晚仅睡4小时
1 `: ]+ o4 y7 N& z低剂量ASA会产生怎样影响？
. P$ Z/ n6 @/ \- |+ n* m6 B5 w这个问题引起了哈佛研究团队的好奇，他们设计了一项随机双盲交叉设计，纳入的46名参与者被随机分到三种方案中任意一个，三组分别为：睡眠不足+低剂量ASA组、睡眠不足+安慰剂组、正常睡眠+安慰剂组。
! P! L3 M5 j; o  h: _+ k* }# |, B以睡眠不足+低剂量ASA组为例，也就是最主要的试验组。
+ O: e# w. U" _" o  A6 y正式试验开始之前，有14天的家庭检测阶段。在这2周的时间里，参与者得好好睡觉，每天都睡满8小时（23:00-7:00）。
在试验开始阶段，参与者有2个晚上可以好好睡一觉，他们被要求睡满23点至7点的8个小时，用于适应和基线测量。紧接着的5个睡眠不足的夜晚，他们只能在凌晨3点睡并在7点起来，连续5天只睡4个小时，听起来确实很痛苦。在此之后，有3天的恢复期，睡眠又回归正轨。
, f7 T0 p" z! t+ D- _低剂量ASA给药控制在每天81mg，参与者会在每晚22点服用阿司匹林药片。而之所以选择夜晚服用ASA，也是经过研究员的深思熟虑的——有研究显示，睡前服用低剂量ASA比早上醒来之后服用更有益，能够有效减少晨间血小板聚集、降低24小时平均血压以及减少尿液中皮质醇和儿茶酚胺水平。
& |: x" l9 B6 H0 {9 g% B7 l- F在整个实验阶段的第3天、第8天和第10天，参与者接受了血液采样、睡眠多导图记录和感觉测试。
另外两组就很好理解了，睡眠不足+安慰剂组就是将低剂量的ASA替换成安慰剂；正常睡眠+安慰剂组则每晚都好好睡觉，同时服用安慰剂。

( G0 @* i" p* p7 d' ]- T试验设计
双途径实现抗炎
0 D! ^& w' d* ]$ d3 p; B效果接近于好好睡觉
) B# \" g  t6 u/ y( p事实上，服用阿司匹林并不会改变参与者的睡眠，无论是睡眠开始潜伏期（SOL，即从上床准备睡觉到真正入睡所经过的时间）和睡觉后清醒时间（WASO，即在入睡后到第二天早上醒来之间清醒的总时间），还是睡眠效率（SE，即实际睡眠时间与躺在床上准备睡觉的总时间之间的比例）都与安慰剂组没有差异。
仔细观察恢复期，还会发现低剂量ASA甚至改善了睡眠，包括睡着之后醒来时间的下降和睡眠效率的上升。整体来看，安全性还是有保障的。

$ c- W4 _; e- ^5 u& `3 s' ^; r/ X三组之间的睡眠情况差异
接下来就到了关键环节：“百年神药”阿司匹林会如何改善炎症呢？
从NF-κB途径切入，研究者观察到单核细胞中脂多糖刺激下的IL-6表达存在明显的条件×天数的交互作用效应。
具体来说，在连续五晚睡眠不足之后，IL-6飙升至最高值，但在恢复期又降至很低的水平。而如果熬夜的同时还服用了阿司匹林，效果就会大不一样——低剂量的ASA减少了睡眠不足引起的脂多糖（LPS）刺激单核细胞中IL-6表达的上升，从而使人体内IL-6水平的波动接近于正常睡眠组。
( J' T, ?! K9 w/ ], ]8 }8 Z有意思的是，ASA并没有改变未刺激的单核细胞中IL-6表达。也就是说，服用阿司匹林不会影响正常基线炎症介质水平，而是针对性地抑制了睡眠不足带来的炎症反应，简直是“天选”的睡眠不足的炎症克星！
反观CRP水平，与先前报道的情况略有不同，在本项研究中，睡眠不足没有影响人体内的CRP水平。然而，服用小剂量阿司匹林的情况下，熬夜之后的CRP水平显著降低，甚至低于正常睡眠组。

, @$ \. [) P) w( U8 }2 QASA对NF-κB途径的影响
类似的，从COX途径来看，睡眠不足影响了人体内LPS刺激下的总COX-2水平，导致该数值明显升高，而服用ASA可逆转这一效果。
7 O) W9 r' h. Y/ `2 F最大的差异出现在LPS刺激下COX-1/COX-2双阳性单核细胞的水平。在睡眠不足的情况下，LPS刺激的COX-1/COX-2共表达单核细胞显著增加；但补充了ASA之后，该数值明显下降且接近“正常睡眠”的情况。
令人惊讶的是，即使熬夜后恢复正常睡眠了，睡眠不足+安慰剂组的LPS刺激的COX-1/COX-2共表达单核细胞依然高于另两组，可见短短5天的熬夜“后劲很大”。
* |  I/ M+ @5 {* H* ?研究者表示，与单阳性细胞相比，双阳性或多功能免疫细胞往往更能说明问题，更具反应性和功能性。因此，COX-1/COX-2双阳性单核细胞水平的降低，很好地反映出小剂量“百年神药”对睡眠不足的抗炎作用。
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ASA对COX途径的影响
+ F5 v3 W/ T% f% X  D$ [综上所述，睡眠不足会从NF-κB（负责促炎细胞因子和CRP的表达）和COX（掌控促前列腺素的形成）两大途径导致炎症的发生，但小剂量ASA能够减少促炎通路的激活，表现为降低了LPS刺激的单核细胞中IL-6表达和血清CRP水平，同时减少LPS刺激的单核细胞中COX-1/COX-2双阳性细胞的数量，从而缓解熬夜带来的炎症损伤。
因此，在你不得不熬夜的情况下，阿司匹林称得上是“健康卫士”，具有减少炎症和支持恢复性睡眠的潜力。但也要记住，阿司匹林并不是万能的，保证充足的睡眠才是王道，千万不要“本末倒置”了。