延缓或逆转动脉粥样硬化斑块，除了他汀还能用哪些药？

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动脉粥样硬化斑块是心血管疾病的主要病理基础，其形成和发展与血脂异常密切相关。除了他汀类药物这一首选药物外，还有哪些药物可以逆转动脉粥样硬化斑块呢？本文将为您详细介绍，包括依折麦布、PCSK9抑制剂、胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂等降脂药物，以及二十碳五烯酸（EPA）、秋水仙碱等具有抗炎、抗氧化作用的药物。这些药物在治疗动脉粥样硬化斑块方面各具特点，为患者提供了更全面的治疗选择。

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动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的典型病变是斑块的形成，此为其主要的病理学标记，同时也是心血管疾病（CVD）的一个关键风险因子。
% @0 N8 m1 l. mASCVD的斑块主要由堆积在动脉内皮下的细胞外脂质、泡沫细胞和残骸构成，这些物质在动脉内膜中堆积，形成了一个含有脂质或坏死核心的结构。此核心被一层由胶原蛋白构成并伴有内皮细胞和被平滑肌细胞覆盖的基质所包围，形成所谓的纤维帽。炎症细胞，包括T细胞和巨噬细胞，侵入病变区域，并参与斑块的发展和血栓的形成，这可能会引发急性冠脉综合征。
" l% ]2 m! h0 ~6 k0 J为了减缓或逆转ASCVD斑块的发展，现有的药物治疗主要采取了三种作用机制：
1. 减少动脉斑块内的脂质积聚，这包括他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂和胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂。
7 A. i2 u" o5 v& Y. K0 ^& N! c2. 降低血脂异常所引发的炎症水平，例如二十碳五烯酸（EPA）和秋水仙碱的使用。
: n% ?0 b7 c3 ~4 x3 }! \5 m% z3. 促进内皮细胞修复，增强其功能。①他汀类药物研究广泛显示，针对存在心血管风险因素或已经诊断出心血管疾病（CVD）的患者，他汀类药物是降低胆固醇的首选药物，能够将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平减少大约30%至50%。诸多研究指出，他汀类药物有助于斑块的逆转，能够使动脉粥样硬化的斑块总体积（TAV）降低0%至20%，同时减少低衰减斑块、纤维脂肪斑块和坏死核的体积。
临床试验的结果表明，与每天20毫克低剂量的阿托伐他汀钙相比，每天40毫克的高剂量阿托伐他汀钙在治疗动脉粥样硬化方面，能更有效地改善血脂水平，减小斑块体积，抑制炎症反应，并对动脉粥样硬化的形成产生干预作用（所有P值均小于0.05），而两种剂量的安全性相当（P值大于0.05）。
6 ?8 e& T* _; _* h在对老年糖尿病肾脏病（DKD）患者合并大动脉粥样硬化型缺血性卒中（LAA-IS）恢复期进行治疗时，将阿托伐他汀与阿司匹林的联合使用与他汀联合吲哚布芬相比，两者在改善血栓前状态相关指标、减少神经功能缺损、提升生活质量、逆转颈动脉粥样硬化（包括颈动脉内膜-中层厚度[IMT]和最大斑块面积）方面的疗效相当（P值大于0.05），均显示出显著的效果（P值小于0.01）。
然而，阿托伐他汀与吲哚布芬的联合使用能在肾功能保护方面提供进一步的支持，且具有更高的安全性（P值小于0.05）。
他汀类药物治疗根据强度可分为中等强度他汀治疗与高强度他汀治疗，剂量参考下图。其中高强度他汀治疗降低LDL-C水平>50%，中等强度他汀治疗降低LDL-C水平25%~50%

& N4 ~3 r$ X, O9 V) \/ @②依折麦布在优化最佳药物治疗（OMT）基础上，依折麦布被证实具有逆转斑块的效果。一项多中心、前瞻性、随机对照的研究表明，与单独使用阿托伐他汀治疗相比，联合使用阿托伐他汀和依折麦布能进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，且冠状动脉斑块体积的减小更为显著。
该研究还发现冠心病患者的斑块体积更容易随着LDL-C的降低而减小。其他研究也显示，在慢性肾脏病或糖尿病患者中，联合使用依折麦布和降脂治疗同样可以显著减小斑块体积 。
* i4 I& {, Z( n$ r' w' ~5 i+ a最新的临床研究结果表明，在老年阻塞性冠心病患者中，依折麦布联合匹伐他汀治疗能够更有效地降低血脂水平，抑制内皮细胞内质网应激，改善动脉粥样硬化斑块，并降低动脉粥样硬化斑块的指标，同时不良反应发生率较低。
5 K; J8 ~1 W3 t: }此外，依折麦布联合辛伐他汀治疗老年冠心病患者具有显著效果，能明显改善心脏功能，稳定颈动脉粥样硬化斑块，并降低氧化应激反应。需要注意的是，一些研究显示，依折麦布可能会增加脂质斑块体积，同时减少纤维斑块和钙化斑块体积。
  D1 T8 m$ w6 ~8 ]8 ?0 k9 m2 `尽管有充分的证据支持依折麦布用于降低LDL-C和主要不良心血管事件（MACE），但在逆转斑块方面的获益较小。
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③PCSK9 抑制剂蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂被认为是最有效的降脂治疗药物。研究表明，当与高剂量他汀类药物联合使用时，PCSK9 抑制剂能显著降低 LDL-C 水平，大约达 60%，并有效减少主要心血管事件的风险。与依洛尤单抗和阿利西尤单抗治疗组相比，动脉粥样硬化斑块的体积明显减少。特别是，阿利西尤单抗与瑞舒伐他汀的联合使用在降低 LDL-C 水平以及减少薄帽纤维粥样斑块不稳定性方面表现出色。
HUYGENS 研究和 PACMAN-AMI 研究均表明 PCSK9 抑制剂能够稳定动脉粥样硬化斑块，减少脂质核心的大小。这些效果可以通过磁共振成像技术对粥样硬化斑块的增强进行评估，同时也可以通过血流动力学分析来确定 PCSK9 抑制剂在稳定斑块方面的能力。炎症在斑块的形成、不稳定和破裂中扮演关键角色，尽管有研究指出 PCSK9 抑制剂可能具有抗炎作用，但其具体的作用机制、信号通路以及抗炎效果的完整范围仍需进一步阐明。

- ]8 M1 j, f0 Y- Y, \; M④秋水仙碱秋水仙碱在冠状动脉疾病治疗中显示出一定的潜力，对斑块成分和斑块消退有一定影响，值得进一步研究。一项纳入80名患者的开放、非随机研究显示，与常规治疗（OMT）相比，秋水仙碱可显著减少患者低衰减斑块体积和非钙化斑块体积，但两组患者动脉粥样硬化斑块总体积减少的情况相似。
6 C# i' t# P* ?: f& z9 R动物实验研究显示，秋水仙碱能够延缓兔动脉粥样硬化不稳定斑块的形成。其机制可能是通过降低脂蛋白活性和胆固醇吸收，在斑块内活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），进而激活去乙酰化酶，增加沉默信号调节因子1（SIRT1）和过氧化物酶体增殖激活物受体γ辅激活因子1α（PGC-1α）基因的表达，提高斑块炎症因子释放阈值，从而抑制氧化应激和炎症反应。
目前的研究结论显示，秋水仙碱可以显著降低炎性标志物（如IL-6和hs-CRP）的水平。在心肌梗死后的标准治疗中添加秋水仙碱可以经济上占优势，节省成本，因此推荐将秋水仙碱作为冠心病患者的一线治疗辅助药物使用。在心血管事件的二级预防中，与标准药物治疗相比，将低剂量秋水仙碱加入标准药物治疗中可以降低MACE（主要心血管事件）的发生率。然而，在广泛推荐秋水仙碱用于心血管疾病预防之前，仍需要进行更多的随机对照研究。
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⑤烟酸烟酸，作为B族维生素的一种，在用量超出其作为维生素功能的范畴时，能促进包含载脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白在细胞内部的分解，同时还能抑制肝脏中甘油三酯（TG）的合成，降低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的清除率。据一项研究显示[14]，将烟酸与他汀类药物联合使用，相比于单独使用他汀，能显著减少中度冠状动脉狭窄患者的冠状动脉斑块体积，并能减轻炎症反应。

* ]0 n2 |9 _& K8 y⑥抗凝药在对直接口服抗凝药（DOAC）与华法林对动脉粥样硬化斑块影响的对比研究中，观察结果指向两种药物的作用机制存在差异。具体来说，研究指出华法林治疗可能导致动脉粥样硬化斑块的总体积及低衰减斑块体积的扩大，而DOAC则显示出减小斑块负担的效果。
进一步的事后分析揭示，华法林治疗似乎仅与冠状动脉钙化的增加有关，而非斑块体积的增大。尽管存在上述差异，但需要指出的是，这些研究大多属于小规模队列研究或观察性研究性质，因此，从这些相互矛盾的结果中得出确凿结论仍为时尚早。
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$ q) I3 |, o# P5 O$ D1 I) \$ t⑦口服降糖药《美国心脏病学会杂志》（JACC）于2022年发布了一项深刻的研究综述，强调了糖尿病患者使用噻唑烷二酮类药物的积极效果，这些药物不仅用于治疗糖尿病，还有助于动脉粥样硬化斑块的减少。在两项随机对照试验中，使用吡格列酮治疗的患者相较于接受安慰剂治疗的患者，其斑块减少了更多。
( H8 y& A/ |7 l( |. p同样，针对罗格列酮的另一项随机对照研究也显示，罗格列酮比格列吡嗪更能显著降低动脉粥样硬化斑块的总体积。然而，目前还没有关于SGLT2抑制剂在这方面的研究数据，这表明未来的研究可能会聚焦于这一领域。
总结

4 l; s7 w3 j3 l6 m6 ?斑块体积变化是否能预测未来事件一直备受争议。Nissen等人的试验发现，斑块进展患者的事件发生率明显高于斑块消退患者，而Dohi等人的研究也发现斑块消退患者的预后明显优于进展者。自20世纪初以来，通过降低LDL-C水平以使动脉粥样硬化消退一直是一个目标。目前较为确定的共识是，斑块的变化程度与LDL-C水平或LDL-C降低的百分比相关。
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