熬夜伤身阿司匹林能逆转！哈佛最新研究，减轻睡眠不足导致的炎症

有钱人

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天气越来越冷，又到了“早上不想起，晚上不想睡”的季节！结束了一天的忙碌工作，躺在温暖的被窝里，拿起手机刷起来的那一刻，时间才真正的属于自己。等到缓过神来，“早睡计划”又又又泡汤了......
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中国人的最新调查显示，我国居民整体睡眠质量欠佳，有59%的人存在失眠症状，另有28%的人群夜间睡眠时长甚至不足6小时。睡眠不足，比如睡眠时间短或失眠症状，已成为当代人的一大通病，折磨着中国超3亿人口。
/ G# i3 T, I0 _5 j睡眠不足可谓是健康的“慢性杀手”，会增加免疫病理学相关的多种疾病风险，包括心血管代谢、神经退行性、自身免疫病以及部分癌症。
7 O. j* Y7 N  Z" `# X5 e0 n先前开展的研究表明，当参与者的睡眠被限制或完全剥夺之后，能观察到核因子κB（NF-κB）信号通路被激活，表现为外周血液循环中白细胞介素-6（IL-6）水平增加、单核细胞IL-6表达增加，以及血液中C反应蛋白（CRP）水平增加。
简言之，炎症是睡眠不足导致上述慢性疾病的潜在机制之一；而反过来说，想要缓解睡眠不足带来的负面健康后果，一个可行的办法就是：从改善炎症入手。
提及抗炎，就不得不请出咱们的老朋友——阿司匹林（Aspirin）了！
近日，来自哈佛医学院的研究团队发现，低剂量的“百年神药”（约75-125mg/天）能够减轻睡眠不足带来的炎症反应，包括减少IL-6的表达，降低血清CRP水平，并抑制环氧合酶COX-1/COX-2双阳性细胞的数量等。没想到，阿司匹林还成了夜猫子的“救星”？

“百年神药”阿司匹林
- F$ g: S- H+ b- a! i睡眠不足时的炎症克星
) @& b% L2 {, O; `# J3 s$ e! Q- K一切还要从1897年说起，自德国化学家费利克斯·霍夫曼首次制备成阿司匹林以来，至今已有百余年的历史。
* Y) _9 g$ e2 i" C  p. Q8 K' T+ e0 `阿司匹林，又称乙酰水杨酸（ASA），作为首个被发现的非甾体类抗炎药，ASA可谓是当今世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药物。数据显示，全球每年消耗的阿司匹林约5万吨，合药片1200-5000亿片，甚至在临床上被称为“万能药”。
近年来，越来越多的研究发现了阿司匹林的新临床用途，比如治疗痛风、弥散性血管内凝血、代谢性肥胖、糖尿病及其周围神经病变、腹泻、脂肪肝等等。（详情可见：阿司匹林再添新用！JAMA最新：仅低剂量服用，能使肝脏脂肪减少10.2%、糖尿病风险降15%！）
从机制上来看，低剂量ASA已被证明能够从多途径产生抗炎效果，包括抑制COX-1/COX-2酶的COX途径、以减少促炎细胞因子反应为核心的NF-κB途径，以及调节特异性促炎症消退介质（SPM）产生的炎症解决途径。
! o; j7 K/ r! F8 c( J" t$ V1 u3 h既然低剂量ASA能够从多途径实现抗炎，那么“万能药”是否也能改善睡眠不足带来的各种炎症反应呢？

# l1 g& t" `7 Y1 _6 E连续5晚仅睡4小时
低剂量ASA会产生怎样影响？
这个问题引起了哈佛研究团队的好奇，他们设计了一项随机双盲交叉设计，纳入的46名参与者被随机分到三种方案中任意一个，三组分别为：睡眠不足+低剂量ASA组、睡眠不足+安慰剂组、正常睡眠+安慰剂组。
9 Q3 V6 W) c9 G! }+ n7 _以睡眠不足+低剂量ASA组为例，也就是最主要的试验组。
正式试验开始之前，有14天的家庭检测阶段。在这2周的时间里，参与者得好好睡觉，每天都睡满8小时（23:00-7:00）。
在试验开始阶段，参与者有2个晚上可以好好睡一觉，他们被要求睡满23点至7点的8个小时，用于适应和基线测量。紧接着的5个睡眠不足的夜晚，他们只能在凌晨3点睡并在7点起来，连续5天只睡4个小时，听起来确实很痛苦。在此之后，有3天的恢复期，睡眠又回归正轨。
; K$ Q9 k5 i' \4 Z3 `! z低剂量ASA给药控制在每天81mg，参与者会在每晚22点服用阿司匹林药片。而之所以选择夜晚服用ASA，也是经过研究员的深思熟虑的——有研究显示，睡前服用低剂量ASA比早上醒来之后服用更有益，能够有效减少晨间血小板聚集、降低24小时平均血压以及减少尿液中皮质醇和儿茶酚胺水平。
在整个实验阶段的第3天、第8天和第10天，参与者接受了血液采样、睡眠多导图记录和感觉测试。
) W3 ]+ n: L$ H1 J, E5 c5 s+ f* q另外两组就很好理解了，睡眠不足+安慰剂组就是将低剂量的ASA替换成安慰剂；正常睡眠+安慰剂组则每晚都好好睡觉，同时服用安慰剂。
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试验设计
双途径实现抗炎
; t! w) J. E, z( T! o. ^效果接近于好好睡觉
事实上，服用阿司匹林并不会改变参与者的睡眠，无论是睡眠开始潜伏期（SOL，即从上床准备睡觉到真正入睡所经过的时间）和睡觉后清醒时间（WASO，即在入睡后到第二天早上醒来之间清醒的总时间），还是睡眠效率（SE，即实际睡眠时间与躺在床上准备睡觉的总时间之间的比例）都与安慰剂组没有差异。
' S4 G  k  N1 S4 j2 T" [仔细观察恢复期，还会发现低剂量ASA甚至改善了睡眠，包括睡着之后醒来时间的下降和睡眠效率的上升。整体来看，安全性还是有保障的。

. P5 G2 E- r; _4 }- B三组之间的睡眠情况差异
* G. T& |4 G* w& ~! Z接下来就到了关键环节：“百年神药”阿司匹林会如何改善炎症呢？
' p5 E7 n( r* X1 W从NF-κB途径切入，研究者观察到单核细胞中脂多糖刺激下的IL-6表达存在明显的条件×天数的交互作用效应。
- o3 J) S' W$ ~2 m9 A2 e具体来说，在连续五晚睡眠不足之后，IL-6飙升至最高值，但在恢复期又降至很低的水平。而如果熬夜的同时还服用了阿司匹林，效果就会大不一样——低剂量的ASA减少了睡眠不足引起的脂多糖（LPS）刺激单核细胞中IL-6表达的上升，从而使人体内IL-6水平的波动接近于正常睡眠组。
6 o: V/ U) }6 b有意思的是，ASA并没有改变未刺激的单核细胞中IL-6表达。也就是说，服用阿司匹林不会影响正常基线炎症介质水平，而是针对性地抑制了睡眠不足带来的炎症反应，简直是“天选”的睡眠不足的炎症克星！
反观CRP水平，与先前报道的情况略有不同，在本项研究中，睡眠不足没有影响人体内的CRP水平。然而，服用小剂量阿司匹林的情况下，熬夜之后的CRP水平显著降低，甚至低于正常睡眠组。

ASA对NF-κB途径的影响
9 T5 k% F$ ]) i) A) O1 ?  x6 `& y类似的，从COX途径来看，睡眠不足影响了人体内LPS刺激下的总COX-2水平，导致该数值明显升高，而服用ASA可逆转这一效果。
$ [1 M3 u  g( @' \' e: M9 E- n最大的差异出现在LPS刺激下COX-1/COX-2双阳性单核细胞的水平。在睡眠不足的情况下，LPS刺激的COX-1/COX-2共表达单核细胞显著增加；但补充了ASA之后，该数值明显下降且接近“正常睡眠”的情况。
令人惊讶的是，即使熬夜后恢复正常睡眠了，睡眠不足+安慰剂组的LPS刺激的COX-1/COX-2共表达单核细胞依然高于另两组，可见短短5天的熬夜“后劲很大”。
研究者表示，与单阳性细胞相比，双阳性或多功能免疫细胞往往更能说明问题，更具反应性和功能性。因此，COX-1/COX-2双阳性单核细胞水平的降低，很好地反映出小剂量“百年神药”对睡眠不足的抗炎作用。

7 R$ q, t! S# Q3 x' H' vASA对COX途径的影响
综上所述，睡眠不足会从NF-κB（负责促炎细胞因子和CRP的表达）和COX（掌控促前列腺素的形成）两大途径导致炎症的发生，但小剂量ASA能够减少促炎通路的激活，表现为降低了LPS刺激的单核细胞中IL-6表达和血清CRP水平，同时减少LPS刺激的单核细胞中COX-1/COX-2双阳性细胞的数量，从而缓解熬夜带来的炎症损伤。
; M9 J& C8 P! X; o/ |+ P2 _因此，在你不得不熬夜的情况下，阿司匹林称得上是“健康卫士”，具有减少炎症和支持恢复性睡眠的潜力。但也要记住，阿司匹林并不是万能的，保证充足的睡眠才是王道，千万不要“本末倒置”了。